Symposium "Unravelling the Neuroscience of severe mental illness" (2)
Het volledige verslag van de inhoud
Beste allemaal,
Eerder schreef ik u in al mijn non-existente nederigheid, dat ik deelgenomen had aan het Symposium op het UMCG in de Rode Zaal op 2 september. Nu wil het geval, dat het e.e.a. voor het feestje van een der sprekers de volgende dag was georganiseerd - en ik vooral niet al te voorbarig haar licht op de zaak wou ontnemen met een voorbarige publicatie. Inmiddels is de 3e september ook alweer een tijdje geleden en zal ik u dan alsnog de vruchten van mijn werk als notulist op deze dag meedelen. In het kader van de wetenschap en beter begrip onder patiënten ook vooral, wat men nu precies allemaal aan het onderzoeken is ook.
Hieronder volgt een gecombineerd verslag van de drie lezingen die werden gegeven tijdens het symposium, gepresenteerd als één doorlopende tekst. Dit is grotendeels volautomatisch samengesteld op basis van mijn Pixel 10 Pro XL recorder en AI vertaling door Gemini. Het ontbreken van eventuele onjuistheden in de automatische vertaling en samenvatting kan ik niet garanderen (!)
Talk 1: Neurocognitieve mechanismen van psychotherapeutische interventies gericht op terugvalpreventie bij depressie
Spreker: Prof. Marie-José van Tol, Hoogleraar Affectieve Neuropsychiatrie
Introductie
De spreker, professor Marie-José van Tol, is opgeleid als klinisch en neuropsycholoog en heeft zich later gespecialiseerd in de neurowetenschappen. Haar werk richt zich op het begrijpen van de cognitieve en neurobiologische mechanismen die betrokken zijn bij depressie en de herhaling daarvan. Ze onderzoekt specifiek hoe psychotherapie de hersenfunctie kan beïnvloeden om terugval te helpen voorkomen.
Het Probleem: Prevalentie en Terugval van Depressie
Depressie is een veelvoorkomende psychiatrische stoornis. Jaarlijks lijdt ongeveer 8% van de bevolking aan een depressieve episode, die gemiddeld 24 weken duurt. Dit heeft een enorme impact op het leven van de patiënt en diens omgeving. Bijna één op de vier mensen krijgt ooit in het leven te maken met een depressie.
Een kenmerkend en problematisch aspect van depressie is het hoge terugvalpercentage. Voor de helft van de mensen die herstelt van een eerste episode, volgt er een nieuwe. Dit terugkerende patroon is intrigerend: mensen kunnen herstellen naar een "normale" staat, waarin hun emotionele en cognitieve flexibiliteit is hersteld, maar vallen vervolgens terug in een vaste, depressieve staat.
De spreker introduceert een model waarbij een negatieve gebeurtenis (verlies van een dierbare, hoop of baan) iemand in een down state kan brengen. Normaal gesproken is er een sterke neiging om te herstellen. Echter, na een of meerdere depressies wordt de kans om vanuit een normale staat in een down state te belanden groter, en het herstel minder vanzelfsprekend. Processen zoals piekeren en slecht slapen kunnen elkaar versterken, waardoor men vast komt te zitten in de depressieve staat. Het onderzoek van prof. Van Tol richt zich op de vraag hoe we de neiging tot herstel kunnen versterken.
Depressie en de Hersenen
In tegenstelling tot bijvoorbeeld schizofrenie, zijn de afwijkingen in hersenstructuur bij depressie minder consistent. Grote studies zoals de ENIGMA-studie laten zien dat er weliswaar afwijkingen zijn in met name de frontale hersengebieden, maar dat de variantie die door depressie wordt verklaard, niet erg groot is.
Op het gebied van hersenfunctie is er meer duidelijkheid. Bij cognitief veeleisende taken (zoals aandacht vasthouden en wisselen) laten mensen met een depressie verminderde activiteit zien in de prefrontale cortex en de anterieure cingulate cortex. Dezelfde hersengebieden zijn cruciaal voor emotieregulatie. Studies tonen aan dat mensen met een depressie deze gebieden minder goed kunnen activeren wanneer ze proberen een negatief gevoel te onderdrukken of te herinterpreteren. Een belangrijke vraag is of deze effecten ook aanwezig blijven nadat iemand is hersteld.
De Interventie: Preventieve Cognitieve Therapie (PCT)
Preventieve Cognitieve Therapie (PCT) is een specifieke vorm van cognitieve therapie die wordt gegeven aan mensen in de herstelfase van een depressie. Deze therapie richt zich niet alleen op het veranderen van disfunctionele overtuigingen, maar leert mensen ook om meer aandacht te besteden aan positieve gevoelens en het creëren van positieve herinneringen.
Een van de technieken is het fantaseren over het tegenovergestelde van een negatieve overtuiging. Bijvoorbeeld, een patiënt met de overtuiging "Wat ik ook doe, mensen vinden me toch niet leuk" wordt uitgenodigd zich voor te stellen dat het tegenovergestelde waar is: "Zelfs als ik fouten maak, vinden mensen mij fantastisch." Door deze fantasie uit te werken (Hoe zou je je voelen? Welke gesprekken zou je voeren?), realiseren mensen zich hoe hun gedachten hun gevoelens beïnvloeden.
Deze therapie, die uit acht sessies bestaat, is zeer effectief gebleken. Zelfs na 20 jaar is aangetoond dat het de frequentie en ernst van terugvallen vermindert, met name bij mensen die drie of meer episodes hebben doorgemaakt.
De Newpact Studie: Onderzoek naar de Werkingsmechanismen
Om te onderzoeken hoe PCT werkt, werd de Newpact-studie opgezet. Hierin werden 50 ongemédiceerde patiënten met een geschiedenis van minimaal twee depressies vergeleken met 25 gezonde controlepersonen. De patiëntengroep werd willekeurig verdeeld over een groep die PCT kreeg en een wachtlijstgroep. Voor en na de interventie werden uitgebreide metingen gedaan, waaronder MRI-scans, emotieregulatietaken en vragenlijsten.
Belangrijkste bevindingen:
Gedragsveranderingen: Na de therapie rapporteerden de deelnemers in de PCT-groep minder negatieve gevoelens en gebruikten ze vaker de emotieregulatiestrategie cognitive reappraisal (het geven van een andere betekenis aan een situatie) in het dagelijks leven. Ze ontwikkelden ook meer gegeneraliseerde positieve gedachten over zichzelf.
Hersenactiviteit: De grootste verandering op neuraal niveau werd gevonden bij het versterken van positieve emoties. Na de therapie hadden deelnemers minder activatie nodig in frontale controlegebieden (specifiek de mediale prefrontale cortex en de anterieure cingulate cortex) om hun positieve gevoelens te versterken. Het proces leek efficiënter of meer "geautomatiseerd" te zijn geworden. Deze verminderde activatie was gerelateerd aan meer positieve en minder negatieve gevoelens in het dagelijks leven.
Mechanisme: Analyse toonde aan dat PCT niet direct de negatieve overtuigingen verandert. In plaats daarvan beïnvloedt de therapie eerst direct anhedonie (het onvermogen om plezier te ervaren) en het gebruik van cognitive reappraisal. Deze verbeteringen leiden vervolgens tot een afname van disfunctionele overtuigingen. Juist deze verandering in disfunctionele overtuigingen voorspelt het risico op terugval 18 maanden later. Het vermogen om meer positieve gevoelens te ervaren is dus de sleutel.
Vraag- en Antwoordsessie (Q&A)
Vraag over effectiviteit en toegankelijkheid: Werkt de therapie voor iedereen en kan deze online worden aangeboden?
Antwoord: De therapie werkt niet voor iedereen; enkele deelnemers stopten omdat het confronteren van gevoelens te zwaar was. Het terugvalpercentage was echter significant lager in de PCT-groep (2 terugvallen) vergeleken met de controlegroep (9 terugvallen). De spreker is een groot voorstander van het breder beschikbaar maken van bewezen effectieve therapieën, bijvoorbeeld via online platformen of zelfhulpboeken, omdat de vraag te groot is voor enkel één-op-één therapie. Wel merkt ze op dat technieken zoals fantaseren en blootstelling wellicht een vertrouwensband met een therapeut vereisen die online moeilijker te realiseren is.
Vraag over fantaseren versus echt oefenen: Zou het niet effectiever zijn om het positieve gedrag daadwerkelijk uit te voeren in plaats van er alleen over te fantaseren?
Antwoord: De spreker suggereert dat dit vergelijkbaar zou zijn met dramatherapie. Het voordeel van fantaseren is dat het niet realistisch hoeft te zijn, wat het een veilige ruimte maakt om te experimenteren zonder de sociale angst van het daadwerkelijk uitvoeren. Na de fantasie-oefening is de volgende stap om te kijken welke kleine, comfortabele gedragsverandering in het echte leven mogelijk is.
Vraag over veerkracht (resilience): Is er gekeken naar de veerkracht van de patiënten en de diepte van hun eerdere depressies?
Antwoord: De studie omvatte mensen die op dat moment niet in een depressieve episode zaten. De ernst van eerdere episodes werd retrospectief vastgesteld via diagnostische interviews, voornamelijk gebaseerd op het aantal symptomen. Er werden geen specifieke biologische of andere metingen van 'veerkracht' gedaan.
Talk 2: Sekseverschillen in modellen van depressie
Spreker: Prof. Christina Dalla, National and Kapodistrian University of Athens
Introductie
De spreker, professor Christina Dalla, is een wereldwijd erkend expert in de neuropsychofarmacologie en stemmingsstoornissen, met een sterke focus op sekseverschillen bij depressie en stress-gerelateerde pathologie. Ze is president van de Mediterranean Neuroscience Society en een voorstander van translationeel neurowetenschappelijk onderzoek.
Het Belang van Sekse- en Genderverschillen in Onderzoek
Professor Dalla benadrukt het belang van het meenemen van sekse en gender in medisch onderzoek. Ze illustreert dit met het voorbeeld van hartaanvallen, die zich bij mannen en vrouwen met verschillende symptomen manifesteren. Het negeren van deze verschillen kan leiden tot misdiagnoses.
Ze maakt een duidelijk onderscheid tussen sekse (biologische aspecten zoals genen en hormonen) en gender (sociale en culturele aspecten). Beide zijn belangrijk, zeker in de context van mentale gezondheid.
Wereldwijde data tonen aan dat vrouwen, vanaf de puberteit, een significant grotere kans hebben op het ontwikkelen van depressie en angststoornissen dan mannen. Desondanks is er in het verleden, met name in (pre)klinisch onderzoek, weinig aandacht geweest voor deze verschillen. Tot voor kort was slechts 5% van de studies ontworpen en geanalyseerd op een manier die sekse- en genderverschillen daadwerkelijk kon aantonen. Veel onderzoek werd primair op mannelijke proefdieren uitgevoerd. Dit kan een reden zijn waarom sommige veelbelovende medicijnen, bijvoorbeeld gericht op de HPA-as (stress-as), wel werkten in mannelijke proefdieren maar faalden in klinische studies bij vrouwen. De spreker pleit daarom voor het standaard includeren van sekse als biologische variabele in al het onderzoek.
Onderzoeksfocus: Neuro-oestrogenen en de GPER1-receptor
Het onderzoek van prof. Dalla richt zich op de rol van oestrogenen die lokaal in de hersenen zelf worden aangemaakt (neuro-oestrogenen). Haar team focust specifiek op een oestrogeenreceptor genaamd de GPER1-receptor. Dit is een unieke receptor die zich op het celmembraan bevindt en daardoor zeer snelle, niet-genomische effecten kan bewerkstelligen.
De hypothese is dat activering van deze receptor een antidepressieve werking kan hebben. Het moleculaire pad dat door GPER1 wordt geactiveerd, lijkt sterk op dat van ketamine, een middel dat bekend staat om zijn snelle antidepressieve werking bij therapieresistente depressie.
Preklinische Studies en Resultaten
De spreker presenteerde resultaten van meerdere studies met vrouwelijke proefdieren:
Acute behandeling: Wanneer vrouwelijke ratten eenmalig een stof (agonist G1) kregen die de GPER1-receptor activeert, vertoonden ze antidepressief-achtig gedrag in verschillende gedragstesten. Dit effect bleek afhankelijk te zijn van de activering van de mTOR-pathway, hetzelfde signaalpad dat door ketamine wordt gebruikt.
Lokale toediening in de hersenen: Om te bevestigen dat het effect daadwerkelijk in de hersenen plaatsvindt, werd de G1-agonist rechtstreeks in de hippocampus geïnjecteerd. Ook hier werd een sterk antidepressief effect waargenomen, wat bewijst dat de werking centraal in de hersenen plaatsvindt en niet via effecten elders in het lichaam.
Chronisch stressmodel: Ratten werden blootgesteld aan langdurige, onvoorspelbare stress, wat leidt tot anhedonie (het verlies van het vermogen om plezier te ervaren), een kernsymptoom van depressie. Dit werd gemeten aan de hand van een verminderde consumptie van suikerwater. Behandeling met zowel de G1-agonist als het standaard antidepressivum fluoxetine was in staat om deze anhedonie volledig terug te draaien bij de vrouwelijke dieren. Bovendien herstelde de behandeling de door stress veroorzaakte afname in de dichtheid van dendritische 'spines' (de contactpunten tussen neuronen) in de hippocampus.
De resultaten suggereren dat het activeren van de GPER1-receptor een nieuwe, mogelijk specifiek voor vrouwen effectieve, behandelstrategie voor depressie kan zijn.
Vraag- en Antwoordsessie (Q&A)
Vraag: Als er medicijnen zijn die specifiek bij vrouwen werken, zijn er dan ook medicijnen die specifiek bij mannen effectief zijn?
Antwoord: Ja, dat is een reële mogelijkheid. De "magische pil" die voor iedereen werkt, bestaat misschien niet. Het is denkbaar dat bepaalde medicatie, zoals de eerder genoemde middelen die de stress-as reguleren, juist effectiever zijn bij mannen. De toekomst van de farmacotherapie ligt mogelijk in meer gepersonaliseerde, sekse-specifieke behandelingen, waarbij de dosering of duur van de behandeling kan verschillen tussen mannen en vrouwen. Het is al bekend dat vrouwen bij sommige antidepressiva meer bijwerkingen ervaren dan mannen.
Talk 3: De immuun-darm-hersen-as bij ernstige psychische aandoeningen
Spreker: Magdalini Ioannou, Rijksuniversiteit Groningen
Introductie en Transdiagnostische Benadering
De spreker, Magdalini Ioannou, presenteert haar werk over de relatie tussen het immuunsysteem, de darmen en de hersenen bij ernstige psychische aandoeningen. Ze hanteert een transdiagnostische benadering, wat betekent dat ze aandoeningen zoals depressie, bipolaire stoornis en schizofrenie gezamenlijk bestudeert. De reden hiervoor is dat deze stoornissen aanzienlijke overlap vertonen in klinische symptomen, genetische risicofactoren, immuun-biomarkers en patronen in het darmmicrobioom.
Beperkingen van Huidige Behandelingen en Biologische Modellen
Hoewel de ontwikkeling van antidepressiva, stemmingsstabilisatoren en antipsychotica een enorme vooruitgang was, zijn er nog steeds grote uitdagingen. Eén op de drie patiënten reageert niet op de huidige behandelingen, episodes keren vaak terug, en zelfs in remissie ervaren patiënten restklachten zoals cognitieve disfunctie en emotionele disregulatie.
Traditionele biologische modellen (zoals de neurotransmitter-onbalans of de HPA-stress-as) kunnen de complexiteit van deze aandoeningen niet alleen verklaren. De consensus verschuift naar een geïntegreerd model waarin meerdere biologische paden samenkomen en waarin ook somatische (lichamelijke) factoren een rol spelen.
De Immuun-Darm-Hersen-As: Een Oud Concept met Nieuwe Technieken
Het idee van een darm-hersen-connectie is niet nieuw. Al in de 19e eeuw observeerden psychiaters zoals Emil Kraepelin dat infecties psychiatrische symptomen konden uitlokken. Wat nu anders is, is dat we met moderne technieken zoals flowcytometrie en next-generation sequencing deze oude concepten met veel grotere precisie kunnen onderzoeken.
De Rol van het Immuunsysteem en de Darmflora
1. Immuunsysteem:
Chronische ontsteking: Meta-analyses tonen aan dat patiënten over de verschillende stoornissen heen consistent verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokines (zoals IL-6 en TNF-α) hebben.
Oxidatieve stress: Er is bewijs voor een onbalans in de redox-huishouding, wat leidt tot oxidatieve stress en schade aan cellen.
Witte bloedcellen: De distributie van witte bloedcellen is afwijkend bij patiënten.
Deze immuunontregeling is klinisch relevant: het is gekoppeld aan therapieresistentie en aan moeilijk te behandelen symptomen zoals cognitieve problemen en negatieve symptomen (bijv. initiatiefverlies). Aanvullende behandelingen met ontstekingsremmende middelen (zoals celecoxib en minocycline) hebben in studies effectiviteit laten zien.
2. Darmmicrobioom:
Communicatie: De darmen en hersenen communiceren via twee hoofdroutes: de nervus vagus (een directe zenuwverbinding) en de bloedbaan, waardoor stoffen uit de darmen de hersenen kunnen bereiken.
Verstoorde samenstelling: De algehele samenstelling van het darmmicrobioom (bèta-diversiteit) is anders bij patiënten dan bij gezonde individuen. Specifieke bacteriën, zoals Eggerthella, zijn consistent verhoogd bij patiënten, onafhankelijk van dieet of medicatie.
"Lekkende darm": Er zijn aanwijzingen voor een verhoogde doorlaatbaarheid van de darmwand bij patiënten, hoewel de markers hiervoor nog ter discussie staan.
Interventies: Probiotica en Voedingssupplementen
Probiotica (levende micro-organismen die een gezondheidsvoordeel kunnen bieden) zijn onderzocht als aanvullende behandeling. Meta-analyses tonen aan dat probiotica depressieve en angstsymptomen significant kunnen verminderen.
In een eigen studie testte de spreker een specifieke 9-stammige probiotica-formulering bij patiënten met een bipolaire stoornis en schizofrenie. De resultaten waren gemengd:
Geen effect op de algemene psychiatrische symptomen.
Wel een verbetering in het verbaal geheugen.
Wel een significante afname van markers gerelateerd aan de "lekkende darm".
De conclusie is dat niet elke probioticum hetzelfde effect heeft en dat de effecten specifiek kunnen zijn (bijv. gericht op cognitie of darmgezondheid in plaats van op psychotische symptomen).
Klinische Richtlijnen en Aanbevelingen
Op basis van het groeiende bewijs hebben de World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) en CANMAT in 2022 aanbevelingen uitgebracht:
Probiotica: Voorlopig aanbevolen als aanvullende ('add-on') behandeling bij depressie.
NAC (N-acetylcysteïne): Voorlopig aanbevolen als 'add-on' bij schizofrenie, met name voor de negatieve symptomen.
Omega-3 vetzuren: Aanbevolen als 'add-on' bij depressie.
Zink & Methylfolaat: Voorlopig aanbevolen als 'add-on' bij depressie.
De spreker concludeert dat de immuun-darm-hersen-as een integraal onderdeel moet worden van de biologische modellen voor psychiatrische aandoeningen en benadrukt het belang van voedings- en leefstijlinterventies als een haalbare en veilige strategie voor patiënten.
